Статьи

Методические вопросы биопсии сигнальных лимфоузлов у больных раком молочной железы

Радионуклидная визуализация сигнальных лимфоузлов (СЛУ) выполнена у 122 больных раком молочной железы, которым перед биопсией этих лимфоузлов выполнялось внутриопухолевое введение коллоидных радиофармпрепаратов (РФП): у 89 больных—наноколлоидных (НК), а у 33 — коллоидных с размером частиц от 200 до 1000нм. После введения НК изображение СЛУ получено у 83 из 89 женщин. (93,3%). После введения крупных (200-1000 нм и более) коллоидов визуализация СЛУ в этой группе достигнута у 27 из 33 пациенток, т.е. в 81,8% случаев (р<0.05). При использовании НК в 55,8% случаев, наряду с СЛУ подмышечной области, получено изображение СЛУ в парастернальной области и/или лимфоузлов (ЛУ) второго и более порядков в подмышечной, под- и надключичной областях. Напротив, при использовании более крупных коллоидов в 85,1% случаев РФП накапливался только в СЛУ подмышечной области. Указанные отличия в топографии поглощения радиоколлоидов различного диаметра достоверны (р=0.01).

Выводы. Использование НК РФН по сравнению с коллоидными РФП более крупного диаметра позволяет достоверно повысить эффективность визуализации СЛУ до 98,9%, однако, у 55,8% больных приводит к сопутствующему накоплению РФП в ЛУ второго порядка.

В настоящее время биопсия сигнальных лимфоузлов (СЛУ) относится к числу базовых методов диагностики поражения регионарных лимфоузлов (ЛУ) и рекомендуется экспертами Международного Противоракового Союза в качестве стандартного метода при определении степени распространенности процесса у больных раком молочной железы (РМЖ) [1]. Вместе с тем, обращает на себя внимание разнообразие подходов к методологии биопсии СЛУ В частности, до настоящего времени не существует четких рекомендаций в отношении оптимального размера радиоколлоидов, используемых для маркировки СЛУ. Ряд авторов указывают на ощутимые преимущества коллоидных радиофармпрепаратов (РФП) с диаметром частиц до 80-100 нм [9]. С другой стороны, имеются указания на высокую информативность маркировки СЛУ при использовании коллоидов более крупного диаметра [4].

Многообразие подходов сохраняется и при решении вопроса о целесообразности проведения радионуклидной визуализации СЛУ в предоперационном периоде. С одной стороны, имеются указание на то, что сцинтиграфия СЛУ имеет важное значение для их точной локализации определения ЛУ, расположенных за пределами подмышечной области [11]. С другой стороны, отказ от радионуклидной визуализации существенно упрощает процедуру и делает ее доступной для учреждений, не имеющих радиоизотопных лабораторий.

Основные задачи представленного исследования заключались в изучении особенностей лимфооттока от опухолей молочной железы при использовании нано- и милликоллоидов, а также в уточнении роли радионуклидной визуализации в планировании и проведении биопсии СЛУ у больных РМЖ.

Материал и методика

Проведен ретроспективный анализ результатов радионуклидной визуализации лимфоузлов (РЕШУ), выполненной после внутриопухолевого введения коллоидных радиофрампрепаратов (РФП) у 122 первичных больных раком молочной железы (РМЖ), обследованных в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с 2007 по 2011 год. У всех пациенток, вошедших в исследование, диагноз РМЖ был установлен цитологически и/или морфологически в предоперационном периоде и подтвержден при морфологическом исследовании гистологического материала, полученного во время операции. Во всех случаях РВЛУ выполнялась перед проведением хирургических вмешательств, в том числе, эксцизионной биопсии. Пациентки с предшествующими хирургическими манипуляциями на молочной железе исключались из анализируемой группы.

РВЛУ выполнялась в виде серии статических изображений, полученных после внутриопухолевого введения коллоидных частиц различного диаметра: у 89 пациенток осуществлялось введение 99тТс-нанноциса—коллоидного радиофармпрепарата (РФП) с диаметром частиц не более 80-100 нм, у оставшихся 33 женщин исследование проводилось после введения 99тТс-технефита—радиоколлоида с диаметром частиц от 200 до 1000 нм [6]. После приготовления РФП согласно инструкциям производителей, 37-150 МБк меченого коллоидного РФП в объеме от 0.1 до 1.0 мл вводилось непосредственно в опухоль. В течение первых 30 мин. после введения РФП до момента появления изображения СЛУ выполнялись статические исследования с интервалом 5-10 мин. Отсроченные сцинтиграммы производились через 240 мин.. а у 53 обследованных - через 240 и 480-720 мин. после введения РФП.

При анализе динамических сцинтиграфических изображений отмечаясь количество и локализация ЛУ, накапливающих радиоколлоиды. Определялись СЛУ, которые соответствовали хотя бы одному из следующих критериев: единственный ЛУ, накапливающий радиоколлоиды (рис. 1); первый визуализированный ЛУ; ЛУ, связанный с опухолью «дорожкой» лимфатических сосудов (рис. 2); ЛУ, расположенные в парастернальной области. Все ЛУ, визуализированные в той или иной анатомической области (за исключением парастернальной) после появления в данной области СЛУ, рассматривались как ЛУ второго или третьего порядка.

Различия в количестве и топографии СЛУ и ЛУ второго и более порядка после введения наноколлоидных РФП с диаметром частиц до 80-100 нм и более крупных коллоидных частиц диаметром 200-1000нм сравнивались с помощью непараметрических критериев оценки с использованием стандартного пакета статистических программ "Statgraphics".

Результаты и обсуждения

После введения наноколлоидных РФП с диаметром частиц до 80-100 нм сцинтиграфическое изображение СЛУ получено у 83 из 89 обследованных женщин. В 6 случаях СЛУ не визуализировались, причем, у 5 из 6 этих больных при гистологическом исследовании операционного материала обнаружено массивное поражение подмышечных ЛУ, которое, вероятно, препятствовало эффективному транспорту радиоколлоидов из места введения в регионарные ЛУ. В одном наблюдении отсутствие накопления наноколлоидных РФП в СЛУ осталось без объяснения. В целом, эффективность использования наноколлоидов с диаметром частиц менее 100 нм для визуализации СЛУ у пациентов без массивного поражения подмышечных лимфоколлекторов составило 98,9%.

Возможности визуализации СЛУ после введения коллоидных частиц более крупного размера (порядка 200-1000 нм и более) оказались существенно скромнее. Сцинтиграфическое изображение СЛУ в этой группе больных получено у 27 из 33 пациенток, т.е. в 81,8% случаев. У 6 женщин СЛУ не визуализировались, причем, только у 1 из 6 этих больных в ходе оперативного вмешательства выявлено метастатическое поражение подмышечных ЛУ. В оставшихся 5 наблюдениях отсутствие транспорта радиоколлоидов из места введения в СЛУ, возможно, объясняется несоответствием между небольшим диаметром лимфатических капиляров и крупным размером коллоидных частиц. Различия в эффективности визуализации СЛУ после введения наноколлоидов и более крупных коллоидных частиц оказались статистически значимыми (р<0,05).

Сравнительный анализ указывает также на существенные отличия характера сцинтиграфической картины, полученной после внутриопухолеового введения коллоидных РФП с различным диаметром частиц. При использовании наноколлоидов (менее 100 нм в диаметре) сцинтиграфическая картина путей лимфоооттока от опухоли оказалась значительно богаче и разнообразнее. Более чем у половины обследованных больных (в 55,8% случаев) наряду с СЛУ подмышечной области получено изображение СЛУ, расположенных в парастернальной области и/ или ЛУ второго и более порядков, расположенных в подмышечной, под- и надключичной областях. В частности, у 16,3% больных определялись СЛУ в подмышечной и парастернальной областях, в 15,1% случаев наряду с СЛУ в указанных регионах отмечалось накопление РФП в ЛУ второго и более порядка, локализованных в под-надключичной области. Кроме того, почти у четверти пациенток (в 24,4% наблюдений), наряду с накоплением наноколлоидов в СЛУ подмышечной области, определялось поглощение РФП в ЛУ второго порядка (интрапекторальных, апикальных и/или поднадключиных). Таким образом, при введении в опухоль наноколлоидов СЛУ за пределами подмышечной области визуализированы в 31,4% случаев и у 39,5% женщин отмечалось накопление РФП как в СЛУ, так и в лимфоузлах второго и более порядка.

Напротив, при использовании более крупных коллоидных частиц (200-1000 нм) в большинстве случаев (85,1%) РФП накапливался только в СЛУ подмышечной области, в 11,1% наблюдений наряду с подмышечными визуализировались СЛУ парастернальной области и, наконец, в 3,7% наблюдений наряду с СЛУ подмышечной области—определялись ЛУ второго порядка в поднадключичном регионе. Следует особо подчеркнуть, что описанные отличия в топографии поглощения радиоколлоидов различного диаметра были высокодостоверны (р=0,01).

Следует отметить, что основной принцип, на котором основывается процедура биопсии СЛУ, заключается во введении в опухоль, окружающие опухоль ткани и/или в подкожную клетчатку, расположенную над опухолью, препарата-метки, который транспортируется по лимфатическим коллекторам к ЛУ, непосредственно связанному с первичным опухолевым очагом. Долгое время в качестве препарата метки использовались различные красители (лимфозурин, метиленовая синь и др.). Однако, невысокая точность исследований с мечеными красителями, связанная с трудностью визуализации глубоко расположенных СЛУ, лимфоузлов, находящихся на значительном расстоянии от первичной опухоли, а также СЛУ, локализованных за пределами подмышечной области послужила стимулом для поиска альтернативных путей их маркировки [9]. На сегодняшний день, наиболее популярными препаратами-метками для проведения биопсии СЛУ являются коллоидные РФП, меченые 99тТс. Достаточно часто они используются самостоятельно или комбинируются с интраоперационным введением красителей [4].

Для маркировки СЛУ применяется широкий ряд коллоидных РФП, которые различаются между собой по способу приготовления и диаметру получаемых коллоидных частиц. Вместе с тем, создается впечатление, что предпочтения при клиническом использовании тех или иных коллоидных РФП диктуются не столько особенностями их фармакодинамики, сколько сложившейся производственной практикой. В частности, в европейских странах, где выбор доступных радиоколлоидных РФП наиболее широк, чаще всего используются наноколлоиды с диаметром частиц до 100 нм, в Австралии и Канаде также доминируют коллоидные комплексы небольшого размера (3-30 нм), а вот в США единственным зарегистрированным радиоколлоидом для биопсии СЛУ является сульфурколлоид с широким диапазоном коллоидных частиц от 15 до 5000 нм и средним размером частиц 200-300 нм. В Российской Федерации в настоящее время для клинического применения разрешен только один радиоколлоид 99шТс-Технефит с ориентировочным диаметром коллоидных частиц 200-1000 нм и более.

Вместе с тем, полученные нами данные указывают на существенное влияние диаметра коллоидных частиц на динамику и топографию лимфооттока после их внутри- или околоопухолевого введения. В частности, после введения радиоколлоидов диаметром 200-1000 нм в большинстве случаев удается визуализировать 1 -2 СЛУ в подмышечной области. При этом миграция РФП в лимфоузлы второго и более порядка наблюдается крайне редко—всего в 3,7% случаев. Важной особенностью этой группы радиоколлоидов является невысокая частота накопления РФП в СЛУ парастернальной области. Таким образом, принципиальными достоинствами крупных коллоидных частиц является то, что они маркируют только СЛУ, в основном, расположенные в подмышечной области. Кроме того, как показывает анализ данных литературы [8], при введении крупных радиоколлоидов практически не наблюдается их перераспределения, что позволяет выполнять биопсию СЛУ на протяжении длительного (2-16 час.) времени после введения препарата. Можно предположить, что РФП на основе коллоидных частиц размером 200-1000 нм могут стать предпочтительными для специалистов, которые работают в учреждениях, не оснащенных гамма-камерами, и для хирургов, выполняющих биопсию СЛУ только подмышечной области, чаще всего после введения РФП в ретроареолярную область или подкожно над местом локализации первичной опухоли.

Тем не менее, необходимо отметить ряд принципиальных недостатков, присущих радиоколлоидам с крупным диаметром частиц. Наиболее существенным из них является низкая эффективность маркировки СЛУ. В частности, в соответствии с полученными нами результатами после введения радиоколлоидов с диаметром частиц 200-1000 нм миграция РФП из места введения в направлении СЛУ отсутствовала почти в 20% случаев. Это означает, что у каждой пятой больной вместо запланированной биопсии СЛУ будет выполнена стандартная лимфаденэк-томия. Вторым существенным недостатком указанных РФП является невысокий процент и низкая скорость транспорта РФП из места введения в СЛУ. По данным С. De Ciccco и соавт. при внутриопухолевом введении коллоидов с диаметром частиц более 200 нм только 0,1% введенной активности достигает СЛУ, что приводит к невысокому градиенту накопления РФП в ЛУ и техническим сложностям при их поиске с помощью гамма-щупа [5].

Фармакодинамика наноколлоидных РФП (диаметром до 100 нм) после их внутриопухолевого или подкожного введения характеризуется быстрым транспортом препарата из места введения по направлению к СЛУ вне зависимости от их локализации [8]. Полученные нами данные указывают на чрезвычайно высокую эффективность маркировки СЛУ с помощью наноколлоидных РФП: при отсутствии клинических признаков опухолевого поражения регионарных ЛУ визуализация СЛУ была достигнута в 98% случаев. Более того, наноколлоиды значительно чаще, чем радиоколлоиды большего диаметра, позволяют выявлять СЛУ в парастернальной области (в 31,4% против 11,1%). Данные литературы также указывают на высокий процент (22-52%) визуализации СЛУ в парастернальной области после внутриопухолевого введения наноколлоидов, причем, частота обнаружения опухолевых изменений в СЛУ парастернальной области составляет 13-23,5% [10,11]. Имеются указания и на то, что поражение парастернальных ЛУ оказывает достоверное негативное влияние на прогноз РМЖ [12]. При этом, проведение лучевой терапии на область расположения парастернальных ЛУ нивелирует неблагоприятное прогностическое значение их поражения [13]. Таким образом, результаты биопсии СЛУ парастернальной области могут помочь при выборе адекватной лечебной тактики, а повышение точности при определении СЛУ, локализованных в пара стернальной области, является важной диагностической задачей.

Как уже указывалось выше, быстрый транспорт РФП из места введения, высокий градиент накопления РФП в СЛУ, эффективная визуализация СЛУ, приближающаяся к 100%, относятся к несомненным достоинствам радиоколлоидов с небольшим (до ЮОнм) диаметром частиц. Высокая частота визуализации ЛУ второго и более порядка, чаще рассматривается не как продолжение достоинств, а скорее, как неизбежная плата за перечисленные выше преимущества. Действительно, накопление РФП в ЛУ 2-ого и более порядка существенно усложняет технологию биопсии СЛУ—требует использования лимфосцинтиграфии для уточнения топографии истинно СЛУ и повышает вероятность удаления во время операции не только СЛУ, но и несигнальных ЛУ, накапливающих радиоколлоиды, что неоправданно увеличивает травматичность оперативного вмешательства. С другой стороны, имеются указания на то, что визуализация ЛУ 2-ого и более порядка может оказать существенную помощь при планировании послеоперационной лучевой терапии на зоны регионарного метастазирования, в первую очередь, у пациентов с выявленным поражением СЛУ[2].

На сегодняшний день нет единого мнения относительно значения лимфосцинтирафии как подготовительного этапа к биопсии СЛУ. Интересно, что в США, где биопсия СЛУ часто выполняется за пределами университетских клиник, а для маркировки ЛУ используются коллоиды достаточно крупного диаметра, лимфосцин-тиграфия рекомендована в качестве метода предоперационной подготовки, однако, она не рассматривается в качестве обязательного компонента биопсии СЛУ [7]. Подобный подход представляется вполне обоснованным, так как при введении крупных радиоколлоидов их поглощение, как правило, ограничено подмышечной областью и накопление РФП отмечается только в СЛУ. Напротив, в соответствии с европейскими рекомендациями [3] проведение сцинтиграфии является обязательным компонентом биопсии СЛУ, так как она позволяет точно определить их локализацию, в том числе, за пределами подмышечной области и отличить СЛУ от накапливающих РФП ЛУ 2-ого и более порядка.

Полученные нами результаты подтверждают справедливость европейских рекомендаций, так как показывают, что после введения наноколлоидных препаратов с диаметром частиц до 100 нм проведение лимфосцинтиграфии позволяет получить информацию, имеющую важное значение для планирования биопсии СЛУ: почти у половины обследованных—отделить истинно СЛУ от ЛУ второго и более порядка, а у трети больных—обнаружить СЛУ за границами подмышечной области.

© 2012-2020 ООО «МедКомплект». Все права защищены.