Статьи

Новое направление в сберегательном и органосохраняющем хирургическом лечении злокачественных опухолей
  • В.Ф. Семиглазов
    В.Ф. Семиглазов, член-корреспондент РАМН
    академик РАЕН, профессор ФГУ НИИ онкологии
    им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологии (Санкт-Петербург)
Концепция биопсии сигнальных ЛУ

Злокачественные опухоли характеризуются как гематогенным, так и лимфогенным метастазированием. Именно склонность опухолей к диссеминации по лимфатическим и кровеносным сосудам является основной проблемой в лечении онкологических заболеваний. При некоторых опухолях одного и того же органа преобладает лимфогенное метастазирование с развитием опухолевых поражений регионарных лимфатических коллекторов и лимфатических узлов (ЛУ). Учитывая высокую вероятность такого распространения, в стандарты хирургического лечения злокачественных опухолей различных органов входит обязательное удаление всех лимфатических коллекторов.

Вместе с тем по мере накопления результатов многолетнего изучения биопсии сигнальных (sentinel) ЛУ при многих опухолях (меланома, рак молочной железы (РМЖ), рак толстой кишки, опухоли головы и шеи) множатся доказательства нецелесообразности такого «радикального» подхода у всех без исключения больных. Концепция биопсии сигнальных ЛУ приобретает все большее признание и введена для многих локализаций опухолей в стандарты хирургического лечения Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC).


При отсутствии метастазов в sentinel lymph nodes невысока вероятность их и в остальных ЛУ

Имеются первые сообщения о биопсии сигнальных ЛУ при раннем раке желудка (Бутенко А.В. с соавт., 2009). Определение сигнального ЛУ как анатомически постоянно расположенного первого ЛУ на пути лимфооттока от органа было дано Gould почти полвека назад (1960).

Morton применил этот принцип при лечении меланомы с целью отбора пациентов для диссекции регионарных ЛУ, особенно в тех случаях поражения туловища, когда лимфоотток может идти в разных направлениях. Несколько позже van der Veen (1994) с этой целью использовал лимфосцинтиграфию. Эти исследователи показали, что ранние метастазы при меланоме почти всегда попадают в первый ЛУ (сигнальный ЛУ), который получает лимфу из области с опухолью.

В серии исследований было показано, что при РМЖ метастазы в подмышечных ЛУ появляются последовательно от первого ко второму, затем к третьему уровню. Если сигнальный ЛУ не содержит метастазов, то предполагается, что другие ЛУ также неметастатические. Английское прилагательное «sentinel» обычно в отечественных центрах переводится как «сторожевой» (подразумевается, очевидно, защитная роль этих ЛУ на пути распространения раковых клеток по лимфатическим коллекторам). Это в известной мере соответствует основным принципам механистической «центробежной» модели РМЖ Холстеда - о поэтапном распространении рака в лимфоколлекторах как «сторожевых» бастионах на этом пути. Действительно, при отсутствии метастазов в sentinel lymph nodes невысока вероятность их и в остальных ЛУ. Но в принципе они могут быть к тому же и в других коллекторах (парастернальном и др.). В этом смысле, на наш взгляд, точнее другой перевод прилагательного «sentinel» - сигнальный. Скорее, это сигналы регионарного благополучия (pN0) или, наоборот, неблагополучия (pN1).

В стандарты хирургического лечения злокачественных опухолей различных органов входит обязательное удаление всех лимфатических коллекторов. Вместе с тем по мере накопления результатов многолетнего изучения биоп¬сии сигнальных (sentinel) ЛУ при многих опухолях множатся доказательства нецелесообразности такого «радикального» подхода у всех без исключения больных. Концепция биопсии сигнальных ЛУ приобретает все большее признание и введена для многих локализаций опухолей в стандарты хирургического лечения Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC).


Методики идентификации сигнальных ЛУ

Сигнальные ЛУ можно обнаружить, используя синий контраст или радиоизотоп или с помощью комбинации «краситель и изотоп»; синий краситель помогает обнаружить сигнальные ЛУ у 80% пациентов, радиоизотоп - у 89%. Комбинация красителя и изотопов повышает частоту обнаружения сигнальных ЛУ до 96%.

При контрастно-визуальном способе рядом с опухолью вводится специальная краска. Происходит прокрашивание ЛУ, и сигнальные ЛУ выявляются наглядно во время хирургической операции. Большинство красителей было протестировано для биопсии сигнальных ЛУ. Синий изосульфан доступен в США - 1%-ный раствор синего изосульфана (Lуmрhаzuгin), тогда как в Европе широко используется запатентованный сине-фиолетовый контраст - Patent V.

Синий изосульфан представляет собой мононатриевую соль 2,5-дисульфонат трифенилметан, а запатентованный сине-фиолетовый контраст - это также трифенилметан, похожий по структуре на синий изосульфан. Биохимически оба агента похожи и не обнаружено различий в способности определять сигнальные?ЛУ.

Другие красители, включая метиленовый синий, зеленый индоцианин и индигокармин, применялись некоторыми исследователями (M. Noguchi, 2009). Однако при использовании метиленового синего может возникать жировой некроз, поэтому его не следует применять, особенно у пациентов, которым планируется органосохраняющая операция.

При изотоп-ассоциированном методе изотопный препарат (Nanocoll) вводится подкожно рядом с опухолью за день до операции. При лимфосцинтиграфии место на коже с наибольшей гамма-активностью (hot spot), как проекция сигнального ЛУ, маркируется. Во время операции используется ручной гамма-детектор для облегчения обнаружения и диссекции сигнального ЛУ.

Преимущество применения радиоизотопов в том, что место кожного разреза определяется точно над сигнальным ЛУ, что может приводить к меньшему размеру разреза и меньшей по объему диссекции. Гамма-детектор помогает выполнить биопсию быстро и успешно. В настоящее время большинство исследователей полагают, что контрастно-визуальный и изотоп-ассоциированный методы дополняют друг друга и обнаружение сигнальных ЛУ является более успешным при комбинации методов.

Радиоизотоп по лимфатическим путям попадает и концентрируется в сигнальных ЛУ, создавая «горячее пятно» по отношению к окружающим тканям. Время инъекции не является критическим, однако оно должно быть адекватным, чтобы радиоизотоп попал в сигнальный ЛУ. Рациональное временное окно для обнаружения сигнальных ЛУ?- от 2 до 24 часов с момента инъекции радиоизотопа.

Биопсия сигнальных ЛУ приобрела в последние годы чрезвычайную популярность. Достаточно сказать, что к 2004 г. уже насчитывалось около 1,5 тысячи публикаций, посвященных этой теме. Сигнальная биопсия проводится только у больных с клинически негативными ЛУ. Уже доказано, что состояние сигнальных ЛУ достаточно точно отражает «стадию» основного (подмышечно-подключичного) лимфатического коллектора.

Существует ряд положений EORTC, касающихся качества проведения сигнальной биопсии:

  • Процедура должна выполняться командой хирургов, патоморфологов и лучевых диагностов.
  • Команда должна пройти обучение, предполагающее выполнение, по крайней мере, 20 самостоятельных процедур сигнальной биопсии.
  • Сигнальные ЛУ должны быть идентифицированы более чем у 90% больных.
  • Частота ложно-отрицательных заключений о наличии метастазов в несигнальных ЛУ не должна превышать 5%.

Число осложнений (серома, гематома, инфекция) должно быть менее 5%.

Существует международный консенсус о целесообразности лимфатического картографирования у больных меланомой.

Предоперационная лимфосцинтиграфия и интраоперационное применение «синего красителя» и гамма-детектора являются стандартом в обследовании и лечении больных меланомой.

Первые крупные исследования по биоп¬сии сигнальных ЛУ при меланоме показали 95%-ную чувствительность. В ряде исследований частота ложно-отрицательных заключений равнялась 10% (Yee et all., 2005). Ложно-отрицательное заключение означает, что сигнальный ЛУ не содержит метастаза опухоли, в то время как некоторые несигнальные ЛУ их содержат. Крупное рандомизированное исследование показало, что раннее иссечение регионарных ЛУ, основанное на данных позитивной биопсии сигнальных ЛУ, приводит к улучшению выживаемости больных меланомой с промежуточной глубиной инвазии (Morton, 2006).

Больные меланомой с клинически пальпируемыми паховыми ЛУ обычно подвергаются «поверхностной» (пахово-бедренной) и «глубокой» (подвздошно-обтураторной) лимфодиссекции (Mack et all., 2004). Протяженность (объем) лимфодиссекции представляется более противоречивой у больных с непальпируемыми ЛУ, у которых при биопсии выявлен метастаз в сигнальном узле. По мнению ряда авторов (Estourqie, 2003; Van der Ploeq, 2009), представляется маловероятным, чтобы глубокие ЛУ также оказались вовлеченными, если «поверхностный» сигнальный ЛУ содержит только микрометастаз.

В Нидерландском национальном онкологическом институте объем полной диссекции паховых ЛУ в случае позитивного ЛУ основывается на результатах передней и боковой лимфосцинтиграфии. Комбинированная диссекция пахово-бедренных и подвздошных ЛУ производится в тех случаях, когда на лимфо¬сцинтиграммах определяются позитивные (метастатические) узлы второго эшелона. Во всех других случаях выполняется только диссекция поверхностных (пахово-бедренных) ЛУ. Больные с негативными (pN0) «поверхностными» ЛУ крайне редко имеют позитивные (pN+) «глубокие» ЛУ (подвздошно-обтураторные) и могут быть избавлены от более радикальной операции.

В России (НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, МНИОИ им. П.А. Герцена, РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина) внутриоперационное определение радиоактивности регионарных ЛУ и поиск сигнального ЛУ производится гамма-детекторами различной модификации.

После биопсии сигнальных узлов выполняется широкая эксцизия первичной опухоли, отступая 1-2 см от ее края в зависимости от толщины (глубины инвазии) по Breslow. Как оказалось, у 80% больных с метастазом в сигнальный узел не выявляются метастазы опухоли в остальных ЛУ регионарного лимфоколлектора.

В серии исследований было показано, что при РМЖ метастазы в подмышечных ЛУ появляются последовательно от первого ко второму, затем к третьему уровню. Если сигнальный ЛУ не содержит метастазов, то предполагается, что другие ЛУ также неметастатические. Английское прилагательное «sentinel» обычно в отечественных центрах переводится как «сторожевой» (подразумевается, очевидно, защитная роль этих ЛУ на пути распространения раковых клеток по лимфатическим коллекторам). Это в известной мере соответствует основным принципам механистической «центробежной» модели РМЖ Холстеда - о поэтапном распространении рака в лимфоколлекторах как «сторожевых» бастионах на этом пути.

Сейчас проводится ряд исследований, чтобы определить критерии изолированного вовлечения только сигнального ЛУ без метастазов в другие (несигнальные) ЛУ. Если эти предсказывающие признаки изолированного вовлечения только сигнального ЛУ окажутся достоверными, отпадает необходимость в полной диссекции всего лимфоколлектора, сопровождающейся часто тяжелыми осложнениями (боли, отеки конечностей, нарушение чувствительности и др.). Ряд исследователей опираются на характеристики первичной опухоли, такие как толщина образования (глубина инвазии по Breslow) или наличие изъязвления. Другие ориентируются на характеристики самих сигнальных ЛУ, такие как число пораженных лимфоузлов, размер метастаза, его локализация в пределах сигнального узла. Параметры, основанные на оценке характера роста и расположения метастаза в сигнальном ЛУ, используются также и как прогностические признаки рецидива заболевания и выживаемости больных с меланомой. У больных с меланомой с инвазией сигнального ЛУ менее 0,4 мм или диаметром метастаза 0,1 мм, как правило, не выявляются метастазы в других ЛУ. У больных с меланомой с метастазом в сигнальном узле, превышающем 1 мм в диаметре, в 18% случаев имеются метастазы в остальных узлах. При наличии нескольких пораженных метастазами сигнальных ЛУ в 33% случаев выявляются метастазы в ЛУ следующего эшелона.

Показатели 5-летней общей выживаемости достигают 92-100% при минимальной инвазии сигнального узла (<0,4 мм) и минимальном размере (0,1-0,3 мм) метастаза в ЛУ. При инвазии более 1 мм или мультифокальном поражении сигнальных ЛУ показатели общей выживаемости резко ухудшаются до 67-69%.

Обычная лимфосцинтиграфия не всегда устанавливает точное анатомическое расположение сигнальных ЛУ. Лимфатический дренаж может следовать необычным путем или вообще не отобразиться при обычной лимфосцинтиграфии. Интраоперационное использование синего красителя и ручного гамма-детектора способно идентифицировать сигнальный узел у многих, но не у всех больных. Трехпространственная анатомическая визуализация сигнальных ЛУ с помощью комбинированной техники SPECT/ CT (фотонэмиссионная и компьютерная томография) обеспечивает более точную картину анатомической локализации у 77% больных в сложных случаях, когда они не определяются при обычной лимфосцинтиграфии.

Биопсия сигнальных ЛУ при карциномах полового члена проводится для оценки статуса клинически негативных паховых ЛУ (cN0). Более 90% опухолей полового члена представляют собой плоскоклеточную карциному с типичным метастазированием в паховые ЛУ. В наиболее крупном исследовании этих опухолей, проведенном в Нидерландском онкологическом институте, отсутствие прохождения наноколлоида зарегистрировано у 18% больных с пальпируемыми метастатическими паховыми ЛУ, а у 59% больных наблюдалось формирование новых маршрутов лимфотока к несигнальным ЛУ.

Положения EORTC о проведении сигнальной биопсии:

  • Процедура должна выполняться командой хирургов, патоморфологов и лучевых диагностов.
  • Команда должна пройти обучение, предполагающее выполнение, по крайней мере, 20 самостоятельных процедур сигнальной биопсии.
  • Сигнальные ЛУ должны быть идентифицированы более чем у 90% больных.
  • Частота ложно-отрицательных заключений о наличии метастазов в несигнальных ЛУ не должна превышать 5%.
  • Число осложнений (серома, гематома, инфекция) должно быть менее 5%.

Биопсия сигнальных ЛУ не имеет смысла при раке полового члена у больных с клинически пальпируемыми паховыми лимфоузлами, т.к. частота ложноотрицательных заключений достигает 75%. Только больным с клинически негативными ЛУ (cN0) показана биопсия сигнальных ЛУ.


Стандарты лечения придется пересмотреть

Постепенное внедрение программ скрининга в России (что уже делается в Евросоюзе) с последующим ранним выявлением опухолей неизбежно приведет к пересмотру стандартов хирургического лечения злокачественных опухолей различных органов в сторону меньшего объема удаляемых тканей, в том числе регионарных ЛУ, т.е. действительно щадящему и органосохраняющему лечению с полноценной медицинской, психологической и социальной реабилитацией больных.

Развитие концепции о сигнальном ЛУ явилось важнейшей вехой в понимании закономерности диссеминации солидных злокачественных опухолей. Внедрение картографирования лимфатических коллекторов инициировало широкое распространение и общее признание этого подхода. Тысячи пациентов уже избавлены от избыточной полной хирургической диссекции регионарных лимфатических коллекторов с точной установкой стадии опухоли и без компрометации регионарного контроля. Лимфатическое картографирование с последующей биопсией сигнальных ЛУ становится стандартным компонентом в комплексном обследовании и лечении больных РМЖ, меланомой, опухолями полового члена, раком толстой кишки. Имеется потенциал применения биопсии сигнальных ЛУ и при других опухолях, распространяющихся по лимфатическим сосудам. Необходимы дальнейшие исследования, касающиеся прогностического значения микрометастазов в сигнальных ЛУ, а также новых технологий определения статуса ЛУ, включая молекулярные маркеры. Эти усилия помогут оптимизировать стадирование регионарной диссеминации опухолей и, соответственно, выбор более адекватного лечения.

© 2012-2020 ООО «МедКомплект». Все права защищены.